故事發生在1954年，軍官泰迪和同伴查克被派去調查一個從精神病院失踪的女兇犯的下落。精神病院的所在地就在關門島上，它主要收治那些有精神疾病的罪犯們。但是在醫院平靜的外表下，似乎隱藏著許多秘密。泰迪和查克越接近真相，一切就變得越難以捉摸，而他們也越來越感到自己正被推向崩潰的邊緣……

《禁閉島》根據美國小說家丹尼斯·勒翰的同名小說改編而成，故事發生於波士頓海灣的一座與世隔絕的小島上，66名精神病罪犯被關押於此，傳言島上正在進行種種人體實驗。重重戒備之下，一個殺害了三個親生孩子的女犯雷切爾，竟詭異失踪。

聯邦執法官泰德·丹尼爾（萊昂納多·迪卡普里奧飾）和搭檔恰克（馬克·魯弗洛飾）奉命上島調查此事。而泰德此行前來還有一個隱秘的目的——尋找讓妻子（米歇爾·威廉姆斯飾） 葬身火海的兇手。故事遵循這條線索展開，尋找失踪之謎、訪問醫院工作人員與病人、地毯式搜查……泰德查遍全島，意外發現島上多出一份神秘檔案：第67號病人的！島上所有秘密無不糾結於這個多出來的人。但究竟誰是67號？